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经皮左心耳封堵术后的抗栓治疗进展

发布时间:2017-09-07
  [摘要]成功植入左心耳封堵器后,预防封堵器上血栓形成,且不增加出血并发症风险是非常重要的.目前大部分研究对象都适合服用维生素K拮抗剂,但在实际临床工作中,大多数植入左心耳封堵器的心房颤动患者曾有严重出血事件或口服抗凝药禁忌证.左心耳封堵术后如何选择最佳的抗栓治疗方案成为一个具有挑战性的话题.术后双联抗血小板治疗策略可能是一个更好的选择.然而,最佳的抗血栓治疗方案和周期仍不确定,各类患者接受左心耳封堵后的抗栓治疗方案需要进行进一步研究,且需要解答左心耳封堵是否可避免长期阿司匹林治疗的问题.
 
  [关键词]心血管病学;左心耳封堵;综述;心房颤动;卒中;抗栓治疗

  心房颤动(简称房颤)是临床上最常见的心律失常,普通人群患病率约为1%~2%.
 
  房颤患者的血栓栓塞风险明显增加,尤其是缺血性脑卒中的风险.约20%~38%的脑卒中直接由房颤导致,其发生率随年龄的增长而增加[1].目前指南提出,房颤患者需根据CHA2DS2GVASc和HASGBLED评分标准 评估 其卒 中 和 出 血 风 险 后,再 合 理 使 用 抗 凝 治疗[1-2].尽管口服抗凝药(OAC)的临床有效性明显,但仍有部分房颤患者存在长期抗凝风险,不适宜OAC治疗.欧洲指南推荐,有高卒中风险和长期OAC禁忌的患者可进行左心耳封堵术,但只属于ⅡB适应证[1].成功植入左心耳封堵器后,在不增加出血风险的情况下,预防植入封堵器上血栓形成的最佳用药方案及治疗周期仍无定论.笔者就左心耳封堵术后不同的抗栓治疗策略进行阐述.
 
  1左心耳封堵器
 
  相关的血栓形成非瓣膜性房颤患者的血栓栓子90%来源于左心耳.左心耳封堵术最根本的目标是完全封闭左心耳,以消除心脏栓子的主要来源.通过机械性闭塞的方法避免抗凝治疗,从而将患者的出血风险降至最低.影响封堵器上血栓形成的因素包括患者特征、封堵器特性及植入术后抗血栓药物的使用等.一般来说,患者血栓形成和栓塞的风险可持续至封堵器完全性内皮化,而封堵 器完 全 内皮 化的 过程 一 般需 要45天[3].Aminian等[4]
 
  总结了有关左心耳封堵器相关血栓形成的文献,发现有60%的血栓形成出现在术中及术后早期,其中30%出现在术中.在PROTECTAF研究中,使用Watchman封堵器的相关血栓形成风险为4.2%[5].在ASAP研究中,Watchman封堵器植入术后6周内的血栓形成率为4%[6].而在使用AmplatzerCardiacPlug(ACP)封堵器的观察性研究中,随访期内封堵器上血栓形成检出率则为0~1.5%[7-8].目前仍未有关于使用ACP封堵器血栓形成的大型多中心研究的报道.在一项纳入80名患者的前瞻性对比研究中,Chun等[9]
 
  比较了两种不同的封堵器(Wachman和ACP)及两种不同的抗血栓方案对封堵器相关血栓形成的影响.研究发现,封堵器种类可能不会对封堵器相关的血栓形成产生影响;而个体化用药,即根据患者是否有抗凝禁忌/意愿使用抗凝治疗或双联抗血小板治疗(DAPT),则有明确的影响.该研究认为6周的DAPT可减少封堵器血栓形成,且可能减少左心耳封堵术后的强化抗栓治疗时间.
 
  2左心耳封堵不完全
 
  患者的抗栓治疗左心耳封堵不完全可能会将左心耳变成一个"血栓囊袋",也可能造成血流停滞,这都将促进血栓形成,而这些血栓栓子可能进入人体循环引起卒中.在不同研究中,左心耳封堵不完全的定义不同,在PLAATO研究中,将左心耳封堵不完全定义为封堵器周围残余分流≥3mm[10];而PROGTECTAF研 究 将 其 定 义 为 封 堵 器 周 围 残 余 分 流≥5mm[5,11].VilesGGonzalez等[12]
 
  观察到Watchman封堵器植入后约1/3的患者存在封堵器周围残余分流,并发现残余分流<5 mm的 患 者 很 少 出 现 卒 中 和 短 暂 性 脑 缺 血 发 作(TIA).PLAATO研究报道,在左心耳封堵术后2个月,左心耳封堵不完全发生率为10%,而在随访的5年中发现左心耳封堵不完全发生率为0~25%[10,13].
 
  在房颤的病程进展中,左心耳进行性扩张,可能使最初完全闭合的封堵器周围再次出现残余分流.Lam等[14]
 
  曾报道了1例左心耳封堵不完全(Watchman封堵器)与晚期血栓形成相关的患者.尽管左心耳封堵术后常规都会进行一段时间的抗栓治疗,医生仍不能忽视封堵器上血栓形成率,其发生率大约为3%~4%[15].华法林联合阿司匹林可能延缓封堵器的完全封闭,从而促使左心耳壁和封堵器间残余分流的产生.在PROTECTAF的研究中,于术后45天、6个月和1年时分别有7.5%、3.6%和2.7%的患者因为封堵器周围漏率>5mm而继续服用华法林[11].当发现患者出现左心耳封堵不完全时,可OAC或皮下注射低分子肝素至封堵完全[5-6,11,16-17],必要时可使用二代ACP封堵器进行二次封堵[14].
 
  3无 OAC禁忌
 
  患者左心耳封堵术后的抗栓治疗为预防封堵器血栓形成和卒中的发生,一项Meta分析推荐在左心耳封堵术后进行抗栓治疗[18].既往研究发现,接受DAPT的房颤患者的年大出血率为2%;而服用大剂量阿司匹林患者的年大出血率为1.1%.
 
  因此,封堵器植入术后,不同的抗栓治疗可能使这些患者暴露于不同的出血风险中.
 
  在一项纳入707名无OAC禁忌的非瓣膜性房颤患者的前瞻性多中心随机对照的PROTECT AF研究中,WacthGman封堵器植入后的抗栓方案为:术后45天的阿司匹林+华法林(国际正常化比率控制于2~3之间),然后经食管超声心动图(TEE)进行评估,如封堵器封闭完全(残余分流<5mm)且无血栓形成,则改为6个月的阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛,随后继续服用阿司匹林.随访发现,患者年缺血性脑卒中/TIA发生率为2.2%,年出血性卒中为0.1%,封堵器相关血栓率为4.2%,无出血事件.虽然有20名患者发生封堵器相关 血 栓,但 是 其 中 仅3名 患 者 出 现 缺 血 性 脑 卒中[5].PROTECTAF的进一步研究发现,由于最初的6~9个月内手术相关卒中发生率高,为得到更多的获益,该期间可能更倾向于抗凝和DAPT.6~9个月后,由于左心耳封堵术后患者的颅内出血和死亡风险降低,可采用单联抗血小板治疗[11].
 
  PREVAIL研究纳入的房颤患者同样也无OAC绝对禁忌,Watchman封 堵器 植 入 术 后 的 抗 栓 方 案 与PROTECTAF研究所采用的方案相似,但术后第45天行TEE检查若发现左心耳未完全封闭,则继续抗凝治疗至完全封闭后停用华法林,其随访结果与PROTECTAF研究基本相同[16].
 
  在早期的Feasibility研究中,术后患者服用华法林+阿司匹林共45天,随后长期服用阿司匹林,在平均随访的(741±341)天中,仅2名患者出现TIA,4名患者因封堵器血栓抗凝至术后6个月,无出血事件[19].值得注意的是,在绝大多数的报道中,植入术后的抗栓方案是DAPT,而不是OAC.但也有观察性研究得到左心耳封堵术后DAPT替代OAC而获益下降的结果.Meincke等[20]报道了59例使用Watchman封堵器进行左心耳封堵的患者,适合OAC的患者按PROTECTAF抗栓方案治疗,而有OAC禁忌的患者依据出血风险接受DAPT3~6个月.封堵器上血栓形成仅在后组中明显,为5.7%,所有栓子均在接受低分子肝素治疗后消失.
 
  综上所述,在适合OAC的患者中,运用上述抗栓方案似乎都是可行的;但对于无OAC禁忌的左心耳封堵术后患者,目前仍推荐PROTECT AF研究的抗栓方案.若TEE检测发现此类患者出现封堵器上血栓形成,可继续抗凝治疗至封堵器血栓消失.

       4OAC禁忌

       患者左心耳封堵术后的抗栓治疗与房颤指 南 一 致,目 前 大 部 分 左 心 耳 封 堵 术 都 是 在OAC不能耐受的患者中开展的.而术后抗血小板治疗的主要目的是在封堵器完全内皮化之前防止表面血栓形成.由于这类患者出血风险高,减少患者暴露于抗栓治疗显得尤为重要.尽管目前还没有开展随机临床试验,但已有大量观察性研究报道.Price等[21]将PROTECTAF和PREVAIL研究的数据合并后分析,发现HASGBLED评分低的患者进行左心耳封堵术能进一步减少出血风险,这可能是由于无接受抗凝治疗的患者出血风险本来就较低.而高出血风险的患者即使在术后停用抗凝药物也可能面临长期的出血风险,左心耳封堵术的获益也降低.尽管如此,在高出血风险的患者中,左心耳封堵术后6个月的绝对和相对出血发生率也明显降低.
 
  有个案报道,在左心耳封堵术后,在DAPT基础上,患者出现症状性颅内出血[22].但据Spina和Gunalingam[23]报道,1名患遗传性出血性毛细血管扩张症合并房颤的患者在植入Watchman封堵器后,仅接受阿司匹林抗血小板治疗1周,术后10个月内亦未出现任何神经症状.B?sche等[24]则根据左心耳封堵术后患者的自身情况,选择不同的抗栓治疗,发现术后OAC和DAPT的抗血栓形成效果无显着性差别.
 
  ASAP注册研究是第一个对有华法林禁忌的非瓣膜性房颤患者的前瞻性、多中心、非随机的左心耳封堵术(WatchGman)临床研究.该项研究纳入了150名短期服用OAC都存在禁忌的房颤患者,术后仅予抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹啶6个月,随后长期服用阿司匹林),随访中6名患者发生封堵器相关性血栓,其中仅1名患者于术后第341天发生缺血性卒中.随访全程有3名患者发生缺血性卒中,1名患者发生出血性卒中,在该研究中,卒中发生率为1.7%,与相同CHADS2评分单用阿司匹林的的预期卒中发生率(7.3%)相比减少77%,而与DAPT的预期发生率(5%)相比减少64%[6].
 
  然而,Seeger等[25]对101名长期OAC禁忌非瓣膜性房颤患者进行研究.其中68名、33名患者术后分别接受3个月、6个月的阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗.双抗治疗结束后,均改为长期服用阿司匹林.该研究发现,与6个月双抗相比,接受3个月双抗治疗的患者卒中和出血事件明显减少.
 
  一些小样本的研究则根据患者的实际情况,于左心耳封堵术后对 患者 进行 个 体 化 抗 栓 治 疗,如 单 用 抗 血 小 板 或DAPT或低剂量抗凝剂+阿司匹林,术后血栓、卒中和出血风险均较低[24,26].也有些研究在左心耳封堵术后采用1~6个月不等的双联抗血小板治疗,随后改为长期口服阿司匹林,随访中患者的血栓、卒中和出血风险也较低[27-29].如TEE发现封堵器上的血栓形成,可采用低分子抗凝至血栓消失[5-6,11,16].对于有OAC禁忌的患者预防封堵器上血栓形成的治疗中,植入术后短期服用DAPT可能替代PROTECTAF抗栓方案,成为一个更好的选择.然而,该方案出血事件发生率仍较高,且最佳的DAPI治疗时间仍不确定.
 
  5展望
 
  在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞并发症方面,左心耳封堵不劣于华法林.由于高出血风险,左心耳封堵几乎是目前唯一能提供给不能耐受OAC患者的治疗方案.但 左心耳封堵术后的抗栓治疗的方案选择和治疗时间仍无定论.需要大量的进一步随机对照研究,来确定封堵器植入的状态下,预防血栓形成和出血并发症最佳药物方案和治疗时间.左心耳封堵术后患者的抗栓治疗应该因人而异,笔者认为,后续的研究可根据出血、栓塞的危险分层进一步开展.并且长期的阿司匹林治疗也会增加出血等并发症可能性,亦需要行进一步的研究来解答.

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